La nueva tecnología que los hizo posibles
Días antes de su 91 cumpleaños, Margaret Keenan se convirtió en la primera persona en el mundo en recibir la vacuna COVID-19 de Pfizer-BioNTech fuera de los ensayos clínicos.
Keenan, que lucía un cárdigan de lunares sobre una camisa de fiesta, recibió la primera dosis de una vacuna de dos dosis en el Hospital Universitario de Coventry, en Inglaterra, iniciando así la primera campaña de vacunación masiva contra un virus que ya ha infectado al menos a 70 millones de personas en todo el mundo y ha matado a 1,5 millones. Un hombre de 81 años llamado William Shakespeare fue el siguiente en la línea de la vacuna.
Keenan y Shakespeare son también los primeros humanos, fuera del ámbito de los ensayos, en recibir una vacuna que aprovecha la tecnología del "ARNm". Esta tecnología relativamente nueva, que se basa en una cadena sintética de código genético llamada ARN mensajero (ARNm) para cebar el sistema inmunológico, no había sido aprobada aún para ninguna vacuna anterior en el mundo.
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Pero la pandemia COVID-19 sirvió como una prueba inesperada de concepto para las vacunas de ARNm, las cuales, según los expertos, tienen el potencial de remodelar dramáticamente la producción de vacunas en el futuro. De hecho, dos vacunas COVID-19 desarrolladas por Pfizer y Moderna, son 95% y 94,1% efectivas, respectivamente, en la prevención de una infección por el nuevo coronavirus que causa COVID-19.
El jueves (10 de diciembre), un panel de expertos votó y recomendó que la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) otorgue una aprobación de emergencia a la vacuna de Pfizer, o el permiso para que sea distribuida antes de la aprobación total en situaciones de emergencia como una pandemia. El panel está listo para evaluar la vacuna de Moderna el 17 de diciembre. Los trabajadores de la salud y las personas vulnerables en los EE.UU. podrían recibir la vacuna de Pfizer tan pronto como la próxima semana.
COVID-19 ha "sentado realmente las bases" para la rápida producción de nuevas vacunas, como las vacunas de ARNm, para combatir futuros patógenos, dijo Maitreyi Shivkumar, viróloga y profesora titular de biología molecular en la Universidad De Montfort en Leicester, Inglaterra. "Con la tecnología que hemos desarrollado para el SARS-CoV-2, podemos transferirla muy fácilmente a otros patógenos emergentes".
Así es como funcionan las vacunas de ARNm y por qué podrían marcar la diferencia en el desarrollo de una vacuna.
Aprovechando un proceso natural
Las vacunas de ARNm se inspiran en la biología básica.
Las células almacenan ADN que contiene instrucciones codificadas para hacer proteínas. Cuando una célula necesita hacer una proteína, copia las instrucciones apropiadas en una molécula de ARN mensajero - una sola hebra de material genético. Una máquina celular llamada ribosoma corre a lo largo de este código, lo lee, y dispara los bloques de construcción correctos para hacer la proteína. Las proteínas son las trabajadoras esenciales del cuerpo, formando la estructura de las células, haciendo tejido, alimentando reacciones químicas y enviando mensajes: Sin ellas, todo se apagaría.
Hace aproximadamente tres décadas, los científicos se dieron cuenta de que podían sintetizar el ARNm en el laboratorio, entregarlo a las células humanas y utilizar el cuerpo para producir cualquier proteína que quisieran, como las proteínas que podrían ayudar a luchar contra una serie de enfermedades en el cuerpo, desde cánceres hasta enfermedades respiratorias. En 1990, los investigadores de la Universidad de Wisconsin y la compañía biotecnológica Vical Incorporated descubrieron cómo hacer ARNm que pudiera dirigir las células de los ratones para crear proteínas, según Business Insider.
En el decenio de 1990, la científica de origen húngaro Katalin Karikó comenzó a trabajar en esta labor, pero se encontró con importantes obstáculos, el mayor de los cuales era que el sistema inmunológico de los ratones consideraba que el ARNm sintético era extraño y lo destruía, creando a veces incluso una peligrosa respuesta inflamatoria. Una década más tarde, mientras trabajaba en la Universidad de Pensilvania, Karikó y su colaborador el Dr. Drew Weissman, descubrieron que podían crear un camuflaje de invisibilidad para el ARNm sintético cambiando un trozo del código del ARNm por uno ligeramente alterado, según STAT News. Esa pequeña edición permitió que el ARNm sintético se introdujera directamente en las células sin despertar el sistema inmunológico, un hallazgo que los investigadores publicaron en múltiples artículos a partir de 2005, según STAT News. Estos resultados llamaron la atención de dos científicos clave: uno que más tarde ayudó a fundar Moderna y otro que ayudó a fundar BioNTech.
Ninguna de las dos empresas se propuso inicialmente desarrollar vacunas de ARNm contra las enfermedades infecciosas, pero con el tiempo comenzó a expandirse en ese campo con las vacunas de ARNm contra la gripe, el citomegalovirus y el virus Zika en desarrollo o en ensayos clínicos. Pero entonces un virus mortal presentó una oportunidad única para probar, en grandes grupos de personas, lo poderosa que podía ser la tecnología.
El 10 de enero, los investigadores chinos publicaron por primera vez la secuencia genética del nuevo coronavirus en una preimpresión en línea; en el plazo de una semana, Weissman y su equipo de la Universidad de Pensilvania ya estaban desarrollando ARNm sintéticos contra el virus y tanto Moderna como Pfizer autorizaron la formulación de este equipo de la Universidad de Pensilvania, según una perspectiva publicada el 3 de septiembre en la revista JAMA.
En los 66 días siguientes a la publicación de la secuencia, Moderna, en colaboración con el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas, desarrolló una vacuna y puso en marcha el primer ensayo clínico estadounidense para probarla contra COVID-19.
Cinco de las vacunas que se encuentran actualmente en ensayos clínicos son vacunas de ARNm; aunque se elaboran con recetas diferentes, utilizan el mismo concepto subyacente.
Tanto la vacuna de Moderna como la de Pfizer están hechas de ARNm sintético que lleva el código de la proteína de punta. El ARNm está envuelto dentro de una nanopartícula grasa que actúa como un caballo de Troya, infiltrándose en las células humanas y entregando las instrucciones para construir la espiga sin despertar el sistema inmunológico. Una vez que las células se han apoderado del ARNm, crean la proteína espiga, que a su vez desencadena que el sistema inmunológico produzca un arsenal de células para luchar contra la proteína espiga y así proteger al cuerpo contra el SARS-CoV-2.
"Imitando una infección viral
Es probable que las vacunas desarrolladas por Moderna y Pfizer tengan tanto éxito porque "imitan una infección viral", activando dos respuestas inmunológicas importantes en el cuerpo, dijo el Dr. Otto Yang, profesor de medicina en la división de enfermedades infecciosas y de microbiología, inmunología y genética molecular de la Universidad de California en Los Ángeles.
La respuesta más conocida es la de los anticuerpos: Las células expulsan las proteínas de punta que fabrican; éstas activan el sistema inmunológico para crear anticuerpos contra ellas, dijo Yang a Live Science. Los anticuerpos se encuentran en la sangre, los tejidos y los fluidos, pero no pueden acceder a un virus que ya está dentro de la célula, "así que el sistema inmunológico desarrolló una forma de lidiar con eso", dijo Yang.
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Esa respuesta involucra células T asesinas, también conocidas como células T CD8. Estas células asesinas escudriñan las superficies celulares - las células muestran pequeños trozos de todas las proteínas que hacen en su superficie - y destruyen las que están infectadas por un virus. Las vacunas contra el SARS-CoV-2 también pueden emitir una señal de advertencia para las células T asesinas: después de que el ARNm incita a las células a producir la proteína de punta, las células muestran fragmentos procesados de ella en su superficie.
Esto le da a las vacunas de ARNm una ventaja sobre las vacunas más tradicionales como las de la gripe o la rabia, que están hechas de versiones muertas del patógeno real o de sus proteínas objetivo. Las vacunas de virus muertos no pueden entrar en las células, por lo que desencadenan anticuerpos pero no la respuesta de las células T asesinas, dijo Yang.
Pero las vacunas de ARNm no son las únicas que desencadenan ambas respuestas inmunológicas; la vacuna de la Universidad de Oxford, hecha de un virus debilitado del resfriado llamado adenovirus que infecta a los chimpancés, también lo hace, dijo Yang. Este adenovirus está modificado genéticamente para no poder replicarse en el cuerpo y para incluir el código genético de la proteína de punta. Estas vacunas también incitan a las células a crear las proteínas por sí mismas, en lugar de proporcionar las ya hechas; y debido a que las células producen las proteínas, muestran fragmentos de ellas en sus superficies.
Vacunas como la de Oxford también son muy prometedoras en el futuro del desarrollo de vacunas, dijeron los expertos a Live Science. Y tales vacunas vectoriales han sido estudiadas extensamente cuando se comparan con las vacunas de ARNm, según la perspectiva de JAMA. Pero la vacuna Oxford, desarrollada con AstraZeneca, mostró menos eficacia que las vacunas de ARNm; en las últimas etapas de los ensayos clínicos, la vacuna Oxford fue 62% efectiva en la protección contra COVID-19 en los participantes que recibieron dos dosis completas y 90% efectiva en la protección de los que recibieron primero media dosis y luego una dosis completa, según los hallazgos publicados el 8 de diciembre en la revista The Lancet.
Aún no está claro por qué, pero una posibilidad importante es que la vacuna Oxford podría estar abrumando el sistema inmunológico cuando se le da a la gente una dosis completa inicial. Además de la proteína de punta, el adenovirus también tiene sus propias proteínas. Debido a que todas estas proteínas son extrañas al cuerpo, el sistema inmunológico crea defensas contra todas ellas. "No hay manera de que el sistema inmunológico tenga algún tipo de orientación que 'OK, sólo se supone que debo hacer una respuesta contra el pico'", dijo Yang. Por otro lado, las vacunas de ARNm son más específicas, diciéndole al sistema inmunológico que responda sólo a la proteína de punta.
Pero antes de que podamos decir que las vacunas de ARNm son fundamentalmente mejores que otras opciones, dijo Yang, los científicos necesitan ver datos detallados de los ensayos, en lugar de obtener información de "recortes de comunicados de prensa". Tampoco se sabe aún cuánto tiempo durarán las respuestas inmunes inducidas por la vacuna de ARNm. Dicho esto, las vacunas de ARNm son la "primera tecnología que nos permite [crear respuestas asesinas de células T] sin dar un virus vivo completo", dijo Yang. Aunque son poco comunes, las vacunas de virus vivos pero debilitados tienen un ligero riesgo de causar una enfermedad más grave, mientras que las vacunas de ARNm, hasta donde sabemos, no lo hacen, agregó.
Las vacunas de ARNm no se integran en nuestro ADN (el ADN se almacena en el núcleo interno de una célula llamado núcleo, un lugar al que no va el ARNm sintético) y el ARNm generalmente se degrada después de unos pocos días, dijo Shivkumar.
El primer día en que se administró la vacuna de Pfizer a varios miles de personas, dos personas con antecedentes de reacciones alérgicas graves tuvieron síntomas similares a los de la anafilaxia, lo que llevó al organismo regulador del Reino Unido a advertir a las personas con alergias graves que evitaran recibir esa vacuna en particular. Sin embargo, los expertos dicen que la población general no debería estar ansiosa por recibir esta vacuna y que no es totalmente inesperado, ya que las reacciones alérgicas pueden ocurrir con varias vacunas, informó Live Science.
"No creo que las vacunas de ARNm tengan más posibilidades de provocar una reacción alérgica grave que otras vacunas", dijo Justin Richner, profesor adjunto del departamento de microbiología e inmunología de la Universidad de Illinois (que anteriormente, como becario posdoctoral, colaboró con Moderna en su vacuna de ARNm aún no aprobada para combatir el virus Zika), y señaló que los datos de seguridad de los ensayos de la vacuna de ARNm eran muy similares a los de otras vacunas. "En todo caso, yo predeciría que es menos probable que haya una reacción alérgica en las vacunas de ARNm, ya que la producción no requiere huevos como otras vacunas", dijo. (La mayoría de las vacunas contra la gripe se fabrican usando huevos para que puedan contener trozos de proteína de huevo, según los CDC).
Intercambie el código
Otra gran ventaja de las vacunas de ARNm es la rapidez y facilidad con que se pueden desarrollar.
"La belleza de la plataforma de ARNm es que se puede intercambiar fácilmente el código genético", dijo Richner. En teoría, si los científicos saben qué proteínas deben dirigirse a un virus para evitar que infecte a las células humanas, como la proteína de punta para el SARS-CoV-2, pueden utilizar la misma plataforma que se desarrolló para otras vacunas, como la vacuna COVID-19, y simplemente intercambiar el código de la proteína de punta por el código de la nueva proteína.
El verdadero problema es encontrar el objetivo correcto, dijo Richner.
Debido a que los científicos ya habían realizado anteriormente investigaciones sobre coronavirus similares - los que causaban el síndrome respiratorio agudo severo (SARS) y el síndrome respiratorio del Medio Oriente (MERS) - sabían desde el principio que la proteína de punta era probablemente el objetivo óptimo, dijo Richner. Pero puede que no tengan tanta suerte con otros virus, como han revelado fracasos anteriores, como con el VIH.
Las vacunas de ARNm son más baratas, fáciles y rápidas de desarrollar y, en teoría, se amplían más fácilmente cuando se comparan con las vacunas tradicionales. Eso se debe a que las tecnologías de vacunas más antiguas dependen del cultivo del virus o de las proteínas en el laboratorio, dijo Shivkumar. Las vacunas tradicionales a menudo se cultivan en huevos o células y luego se debilitan o mueren.
"Después de obtener el conocimiento del patógeno", los investigadores pueden sintetizar y tener una vacuna de ARNm lista para su entrega en una semana, dijo Richner. "Para el desarrollo de una vacuna tradicional, este proceso tomaría como mínimo un mes y por lo general varios meses".
El ARNm es una sustancia química que se puede fabricar en un entorno de fábrica (como en un tubo de ensayo o un tanque) "con relativa facilidad" una vez que se establece una tubería, dijo Richner. "La fabricación va a ser una gran ventaja en el futuro". Pfizer experimentó recientemente retrasos en la producción, pero esos retrasos son sólo "porque es la primera vez que se fabrica una vacuna de ARNm a esta escala", añadió.
Aún así, este fácil intercambio genético no es una capacidad exclusiva de las vacunas de ARNm, ya que las vacunas de vectores de adenovirus también tienen esta ventaja. "La vacuna Oxford es más tradicional, pero es, de nuevo, una especie de salto con respecto a las tradicionales porque tiene la misma espina dorsal", dijo Shivkumar. Antes de la pandemia, el grupo que estaba desarrollando la vacuna de Oxford estaba trabajando en una vacuna contra el coronavirus que causa el MERS, así que "en realidad sólo cambiaron la secuencia del SARS-CoV-2 por esa misma espina dorsal", dijo. Pero con las vacunas de vectores de adenovirus, los científicos todavía tienen que depender de los procesos biológicos más lentos, a saber, el crecimiento de un adenovirus en el laboratorio.
Teóricamente, las vacunas de ARNm pueden atacar cualquier virus, y un día, incluso podrían atacar múltiples patógenos a la vez, según la perspectiva de JAMA. Pero en la práctica, no sabremos cuán universales pueden llegar a ser estas vacunas cuando se enfrenten a una variedad de nuevos virus. El SARS-CoV-2 "no es un virus particularmente difícil", dijo Dennis Burton, profesor de inmunología y microbiología en el Instituto de Investigación Scripps en California. Es probable que haya "pruebas más severas y entonces se podrá juzgar mejor cómo podrían ser las vacunas universales de ARN". Aún así, hay "todas las posibilidades" de que el ARNm pueda ser verdaderamente revolucionario, pero necesitamos más información antes de estar seguros, dijo a Live Science.
De cualquier manera, no importa cuán rápido se pueda intercambiar la información genética entre las vacunas de ARNm, "no se pueden omitir todos los datos de seguridad", dijo Richner. La "desaceleración siempre será el ensayo clínico", dijo Richner.
Las temperaturas polares
A pesar de su promesa, las vacunas de ARNm todavía tienen algunas limitaciones. Por ejemplo, ahora mismo, la vacuna de ARNm de Pfizer debe almacenarse a temperaturas polares de menos 94 grados Fahrenheit (menos 70 grados Celsius). "Especialmente en los países en desarrollo y en los países en los que es imposible tener congeladores de menos 80 grados en todas partes, creo que todavía no es lo ideal, por lo que todavía habría que confiar en las vacunas más tradicionales", dijo Shivkumar.
La vacuna de Moderna puede almacenarse a temperaturas de congelación de menos 4 F (menos 20 C). La diferencia en los requisitos de almacenamiento entre las dos vacunas probablemente se debe a la receta que la compañía usó para hacerlas; la temperatura ultra fría puede mantener la cubierta de nanopartículas o el ARNm más estable, dijo Yang.
Pero si esas vacunas de ARNm pudieran almacenarse y entregarse a temperaturas más altas, con la impresionante eficacia que mostraron, "puedo imaginar que serán una especie de cambio de juego a nivel mundial", añadió Shivkumar. En el futuro, Pfizer podría mejorar su vacuna para que sea más estable a temperaturas más altas, dijo Richner.
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En el pasado, las vacunas de ARNm no producían una respuesta lo suficientemente fuerte en comparación con las vacunas más tradicionales, dijo Shivkumar. "Debido a que con el ARNm se usan niveles tan bajos y se degrada tan rápidamente, la cantidad de proteína producida será relativamente más baja que si se le diera una proteína o un virus atenuado", dijo. Pero claramente los científicos han descubierto cómo hacer que el ARNm sea lo suficientemente estable como para desencadenar una fuerte respuesta de protección. Aunque esto tendría que ser comprobado con cada patógeno, está claro que la tecnología "ha mejorado definitivamente", agregó Shivkumar.
"Es muy emocionante tener estas vacunas de ARNm", dijo el Dr. Octavio Ramilo, jefe de enfermedades infecciosas del Hospital Infantil Nacional de Columbus, Ohio. Pero "será bueno tener más de una estrategia", porque nunca se sabe cuál va a funcionar, dijo. No todas las plataformas necesariamente funcionarán tan bien para cada patógeno, sobre todo porque cada virus podría tener una estrategia única para esconderse del sistema inmunológico, agregó.
También es importante entender cómo funcionarán estas vacunas en los niños y los ancianos, dijo Ramilo. Aunque muchos de los ensayos han incluido participantes ancianos, los niños han estado ausentes. Los niños pueden responder a las vacunas de manera diferente a los adultos, dijo Ramilo a Live Science.
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Especialmente el sistema inmunológico de los bebés cambia "dramáticamente en el primer año", dijo Ramilo. El virus de la gripe tiende a afectar a los niños y a los ancianos con mayor severidad que a otros grupos de edad, dijo Ramilo. Pero las vacunas no funcionan tan bien en esos grupos, dijo. Así que tener múltiples plataformas y comprender cómo funcionan "va a ser fundamental para aprovechar y hacer que funcionen en diferentes situaciones", añadió.
Y si otro nuevo virus llega dentro de unos años, esperamos haber aprendido la lección a partir de 2020. La pandemia sirvió como una "prueba de concepto" que los expertos en ARNm habían estado esperando, dijo Yang. La vacuna más rápida desarrollada hasta la fecha antes de la pandemia COVID-19 fue la vacuna contra las paperas, que tardó cuatro años en desarrollarse y obtener la licencia en 1967. Sin contar los años que llevó desarrollar la vacuna, la vacuna contra el Ébola fue la más rápida que se probó en ensayos clínicos - que duraron menos de un año - durante el brote del Ébola en África Occidental. Es decir, hasta que el mundo se enfrentó a una pandemia mortal.
Apenas nueve meses después del inicio de la pandemia, el hecho de que las nuevas vacunas ya hayan terminado los ensayos clínicos "es bastante impresionante", dijo Yang. "Cuando se habla de una vacuna que posiblemente sea aprobada por la FDA sólo unos meses después de haber sido probada por primera vez en un humano, es increíblemente rápido".
"No estoy seguro de que pueda ser mucho más rápido que esto."
