Una variante genética que porta 1 de cada 5 personas podría proteger contra el Alzheimer y el Parkinson, según un estudio masivo
Entre el 20% y el 30% de las personas son portadoras de versiones de un gen relacionado con el sistema inmunitario que podría protegerlas contra el Alzheimer y el Parkinson, según ha revelado un nuevo estudio a gran escala realizado en diversos grupos étnicos.
En el estudio, las personas portadoras de una versión del gen del antígeno leucocitario humano (HLA) conocida como HLA-DRB1*04, o DR4 para abreviar, tenían entre un 8% y un 15% menos de probabilidades de desarrollar estas enfermedades neurodegenerativas.
Además, estos individuos albergaban menos proteínas cerebrales plegadas de forma anormal, como los ovillos tau, que son características de estas enfermedades. Esto indica que las variantes genéticas podrían proteger frente a estas enfermedades impidiendo la acumulación de estas proteínas.
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Los hallazgos, publicados el 29 de agosto en la revista PNAS, podrían tener implicaciones para el desarrollo de nuevas vacunas contra el Alzheimer y el Parkinson.
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El Alzheimer y el Parkinson se caracterizan por la pérdida progresiva de neuronas específicas, o células nerviosas del cerebro, y ambas enfermedades están relacionadas con la acumulación de proteínas anormales. En el Alzheimer, estas proteínas incluyen los llamados ovillos de tau y las placas de beta-amiloide, mientras que en el Parkinson, una proteína llamada alfa-sinucleína se pliega mal y se agrupa para formar "cuerpos de Lewy". También hay cada vez más pruebas de que los ovillos de tau desempeñan un papel en el Parkinson.
Además, investigaciones anteriores sugieren que el mal funcionamiento de las respuestas inmunitarias puede estar en la base del desarrollo tanto del Parkinson como del Alzheimer.
Las proteínas HLA, que cambian de forma, se encuentran en el núcleo del sistema inmunitario adaptativo, que adapta las respuestas del organismo a agentes patógenos, como los virus. En un estudio anterior más pequeño, el coautor del estudio, el Dr. Emmanuel Mignot, neuroinmunólogo y profesor de la Universidad de Stanford, descubrió que ciertas variantes de un gen llamado HLA-DRB1, que codifica una proteína HLA, estaban relacionadas con un menor riesgo tanto de Alzheimer como de Parkinson.
Esto fue sorprendente porque las dos enfermedades son muy diferentes, dijo Mignot a Live Science.
Para establecer la conexión, Mignot y sus colegas analizaron una enorme colección de datos genómicos de 176.000 personas de ascendencia europea, asiática, latinoamericana y afroamericana. Estos individuos padecían Alzheimer o Parkinson, y su genética se comparó con la de personas que no sufrían estas enfermedades.
Descubrieron un fuerte efecto protector en los portadores de la variante genética DR4. Ciertos subtipos de la variante -en concreto HLA-DRB1*04:04 y HLA-DRB1*04:07- mostraron la correlación más fuerte, mientras que HLA-DRB1*04:01 y HLA-DRB1*04:03 tuvieron efectos intermedios.
Para explicar cómo estas variantes genéticas pueden proteger frente a las enfermedades neurodegenerativas, los investigadores se centraron en la proteína tau. Los estudios han demostrado que las proteínas tau anormales tienen más probabilidades de plegarse mal, agregarse y propagarse entre las células, provocando que la tau de esas células también se pliegue mal. Mignot y su equipo plantearon la hipótesis de que una respuesta inmunitaria contra la proteína tau podría proteger tanto del Alzheimer como del Parkinson.
En experimentos de laboratorio, descubrieron que los subtipos HLA-DRB1*04:04 y HLA-DRB1*04:01 se unen a un fragmento de tau llamado PHF6, que se encuentra principalmente en el Alzheimer. En concreto, estos subtipos se unen a una versión alterada de PHF6 que se ha relacionado con los ovillos de tao. La unión de PHF6 podría desencadenar una respuesta inmunitaria contra el fragmento y, en teoría, reducir la propagación de los ovillos de tau y retrasar así el inicio y la progresión de la neurodegeneración, según la hipótesis de los autores.
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En apoyo de esta idea, el equipo descubrió que las variantes del HLA estaban relacionadas con un menor número de ovillos de tau en el cerebro, mediante la revisión de los datos recogidos de las autopsias de cerebros de personas que habían muerto de Alzheimer. En menor medida, esas personas también tenían menos placas beta amiloides.
"Se trata de un estudio muy interesante... que aporta pruebas adicionales de la implicación del sistema inmunitario en la patogénesis del... Alzheimer y el Parkinson", declaró a Live Science en un correo electrónico Wassim Elyaman, neurólogo del Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia que no participó en la investigación.
Pero aunque el análisis genético es sólido, los investigadores necesitan hacer más estudios basados en células inmunes y sangre para precisar cómo ciertas versiones de tau están conectadas con el Alzheimer y el Parkinson, añadió Elyaman. Algún día, el innovador estudio podría allanar el camino para el desarrollo de nuevas inmunoterapias o vacunas, dijo.
Mignot prevé vacunar a las personas portadoras del HLA-DRB1*04 con trocitos diminutos del fragmento de tau PHF6. Esto desencadenaría una respuesta inmunitaria contra la tau y posiblemente "retrasaría la aparición del Alzheimer y el Parkinson o reduciría la progresión de la enfermedad, porque se retrasaría la propagación de la tau", explicó.
Como próximos pasos, Mignot espera probar esa hipótesis en ratones modificados genéticamente para que sean portadores de la variante protectora del gen HLA. Si funciona en ratones, podría probarse en humanos.
