Estos 12 individuos tienen una rara peculiaridad genética que impide la "autoalimentación" de las células

Los científicos han descubierto una rara peculiaridad genética en 12 personas, de cinco familias diferentes, que hace que sus células no puedan reciclar adecuadamente sus partes desgastadas. Estas mutaciones podrían ser letales, pero estos individuos han sobrevivido y en su lugar viven con condiciones de neurodesarrollo.

Normalmente, las células se deshacen de la maquinaria interna rota, las proteínas disfuncionales, las toxinas y los patógenos a través de un proceso llamado autofagia, que se traduce del griego como "autocomida". En el proceso, las células empaquetan toda su basura en bolsas especiales, llamadas autofagosomas, que luego se fusionan con el triturador de basura de la célula, el lisosoma. Los lisosomas contienen enzimas digestivas que descomponen toda la basura para que sus componentes puedan ser reutilizados por la célula.

En los seres humanos, cuando la autofagia se estropea, la consiguiente acumulación de basura celular puede contribuir a varias enfermedades, desde trastornos neurodegenerativos hasta el cáncer, según un informe de 2020 publicado en el New England Journal of Medicine. Esta disfunción puede producirse cuando aparecen mutaciones en uno de los 20 genes clave que intervienen en la autofagia.

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Y según los estudios realizados en animales, si alguno de estos 20 genes está gravemente dañado o completamente desactivado, suele ser imposible que el animal sobreviva. Por ejemplo, las crías de ratón modificadas genéticamente que nacen sin un gen esencial de la autofagia llamado ATG7 mueren a las 24 horas de nacer, según varios informes. Y la supresión del mismo gen en ratones adultos hace que mueran de infección o de neurodegeneración en cuestión de meses, según un informe de 2014 publicado en la revista Cancer Discovery.

"Los estudios realizados con ratones sugieren que no se puede vivir sin ellos", es decir, sin los 20 genes principales, dijo el autor principal, Robert Taylor, profesor de patología mitocondrial en la Universidad de Newcastle (Inglaterra). "Así que pensamos que era lo mismo en los humanos". Pero ahora, Taylor y su equipo han identificado a 12 personas con genes ATG7 defectuosos que les dejan con poco o nada de la proteína que el gen codifica, informaron el 23 de junio en el New England Journal of Medicine (NEJM).

La proteína ATG7 pone en marcha el proceso de construcción de los autofagosomas, las bolsas de basura especiales de la célula, lo que supuestamente la hace crucial para todo el proceso de autofagia. El hecho de que los 12 individuos identificados hayan sobrevivido, aunque con trastornos neurológicos, "nos dice algo, que hay algo que aún no conocemos sobre la biología de la autofagia que debe estar compensando este proceso en los humanos", dijo Taylor.

"Una pregunta obvia es qué permite a estos pacientes sobrevivir tanto tiempo con una capacidad autofágica muy disminuida", dijo Daniel Klionsky, biólogo celular y profesor del Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan, que no participó en el estudio. Si otros mecanismos compensan la falta de ATG7, el siguiente paso es identificarlos y determinar si esos mecanismos pueden ser manipulados como una forma de tratamiento para tales trastornos genéticos, dijo Klionsky a Live Science en un correo electrónico.

Mutaciones misteriosas

Dado que las mutaciones en los genes relacionados con la autofagia suelen tener consecuencias letales, "es difícil encontrar un número adecuado de pacientes para obtener resultados significativos" cuando se investigan estos cambios genéticos en humanos, señaló Klionsky. El hecho de que el equipo haya podido encontrar este número de personas con mutaciones en el ATG7 "hace que los resultados sean más sólidos", dijo.

Los investigadores encontraron a las dos primeras participantes en el estudio a través de una clínica especializada en enfermedades mitocondriales, ya que algunos de sus síntomas parecían coincidir con las afecciones mitocondriales, explicó Taylor. Las pacientes, dos hermanas de 28 y 18 años respectivamente, presentaban dificultades de aprendizaje de leves a moderadas, debilidad muscular y falta de coordinación, lo que se conoce como ataxia, así como pérdida de audición, anomalías oculares y dismorfismos faciales.

Los escáneres cerebrales realizados a la hermana mayor revelaron una hipoplasia cerebelosa, una enfermedad en la que el cerebelo, situado detrás del tronco cerebral, no se desarrolla adecuadamente. Esta región del cerebro es fundamental para coordinar el movimiento. El cuerpo calloso, un haz de nervios que conecta las dos mitades del cerebro, también aparecía inusualmente delgado hacia la parte posterior del cerebro.

Al ver los síntomas compartidos entre las hermanas y los sorprendentes escáneres cerebrales de la mayor, "nos dimos cuenta de que la mejor manera de abordar esto era genéticamente, y partimos de ahí", dijo Taylor. El equipo descubrió que ambas hermanas eran portadoras de mutaciones recesivas en el gen ATG7 que reducían o eliminaban en gran medida su capacidad de producir la proteína ATG7.

"Y pensamos: 'Esto no puede ser correcto'", dados los desastrosos efectos de las deficiencias de ATG7 observados en ratones, dijo Taylor. "Y, sin embargo, pudimos demostrar... que, en realidad, no podemos detectar ATG7 en el músculo [o] en las células que hemos cultivado de la primera familia". Con la esperanza de entender mejor estos resultados contraintuitivos, el equipo fue en busca de más individuos con mutaciones ATG7 similares a las de las hermanas.

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"No se puede hacer un caso convincente con una sola familia", mientras que encontrar varias familias con la misma combinación de mutaciones genéticas y síntomas clínicos reforzaría sus hallazgos, dijo Taylor. "Entonces empiezas a hacer una especie de trabajo detectivesco que pone todo esto junto y te hace pensar: 'Estamos en algo'".

Por ello, el autor principal del estudio, Jack Collier, entonces estudiante de doctorado en el laboratorio de Taylor, utilizó una herramienta en línea llamada GeneMatcher para encontrar a los otros 10 pacientes de la cohorte de 12 de la investigación. La herramienta, desarrollada con el apoyo del Centro Baylor-Hopkins de Genómica Mendeliana, pretende poner en contacto a pacientes, investigadores y médicos interesados en los mismos genes.

A través de GeneMatcher, el equipo identificó a otras cuatro familias, situadas en Francia, Suiza, Alemania y Arabia Saudí. Los miembros de la familia portadores de mutaciones en ATG7 tenían edades comprendidas entre las 6 semanas y los 71 años y mostraban un conjunto similar de síntomas neurológicos, aunque la gravedad de los mismos variaba entre los individuos. En general, los pacientes presentaban déficits del neurodesarrollo, dismorfismos faciales y ataxia. Uno o más pacientes de cada familia también se sometieron a escáneres cerebrales y, al igual que el primer paciente, presentaban cerebelos subdesarrollados y cuerpos callosos delgados.

En todas las pacientes, excepto en las dos primeras, el equipo encontró algunos restos de la proteína ATG7 en las células musculares muestreadas, así como en los fibroblastos -células del tejido conectivo que segregan colágeno- que el equipo cultivó a partir de las muestras de las pacientes. E incluso en las dos primeras hermanas, algunas proteínas implicadas en la autofagia seguían apareciendo en sus células, aunque en cantidades muy bajas. Esto indicaba que las mutaciones genéticas de los individuos no suprimían completamente la autofagia.

Al analizar las mutaciones, los investigadores descubrieron que cada paciente era portador de variaciones ligeramente diferentes del gen ATG7, dijo Taylor. Una mutación se produce cuando se cambia un bloque de construcción del ADN por otro, y la ubicación de este cambio a lo largo de la cadena de ADN determina cómo la mutación cambiará la proteína resultante. Utilizando modelos informáticos, el equipo trazó un mapa de los lugares donde aparecían las mutaciones de todos los pacientes y descubrió un tema general: Las mutaciones aparecían en partes muy conservadas de la secuencia de ADN, lo que significa que suelen ser las mismas en una amplia gama de organismos, desde la levadura hasta los ratones y los seres humanos.

De hecho, el gen ATG7 está muy conservado en todas las células eucariotas, las complejas células que componen los animales, las plantas, los hongos y los protistas. Por ello, el equipo pudo comprobar cómo afectaban a las células de ratones y levaduras las mutaciones observadas en los pacientes humanos. En los estudios de laboratorio, las mutaciones redujeron o eliminaron la autofagia tanto en las células de ratón como en las de levadura, lo que reforzó la idea de que lo mismo ocurría en los cuerpos de los pacientes humanos.

"Es difícil realizar experimentos con humanos", dijo Klionsky. "Ciertamente, la inclusión de datos de estudios con ratones y levaduras hace que los resultados sean mucho más sólidos".

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Dicho esto, muchas preguntas sobre estas misteriosas mutaciones siguen sin respuesta. A saber, ¿cómo sobreviven las personas cuando sus células no pueden "comerse a sí mismas" por los medios habituales?

Las células deben estar lidiando con proteínas disfuncionales y maquinaria rota hasta cierto punto, "porque no se observaron acumulaciones de 'basura' celular", escribió Ian Ganley, un investigador principal cuyo laboratorio estudia la autofagia en la Universidad de Dundee en Escocia, en un comentario en NEJM. Esto indica que algún otro mecanismo suple la falta de autofagia relacionada con el ATG7, escribió Ganley.

La identificación de estos mecanismos será clave para desarrollar tratamientos para los síndromes en los que la autofagia está deteriorada, ya sea por una peculiaridad genética como la descrita en el nuevo estudio o en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer, añadió. Estos tratamientos podrían incluir fármacos que potencien la actividad de estos mecanismos alternativos, ayudando a las células a deshacerse de la basura de forma más eficiente, dijo Taylor. Otra opción podría ser la terapia génica, en la que se insertan en el genoma copias funcionales de genes de autofagia defectuosos para sustituir las versiones mutantes, dijo Klionsky.

Por ahora, Taylor y su equipo planean realizar experimentos con células para comprender mejor el impacto de las mutaciones en tejidos específicos, como el cerebro y los músculos, dijo Taylor. Para ello, el equipo ya ha empezado a desarrollar una línea de células madre pluripotentes inducidas -las que pueden madurar hasta convertirse en cualquier célula del cuerpo- a partir de muestras de pacientes. Con esas células madre, los investigadores pueden crear fibroblastos y células cerebrales para ver cómo afecta la mutación a esas células.

"De momento, seguimos intentando comprender parte de la biología, pero queremos hacerlo en un sistema relevante", dijo Taylor. Sólo entonces podrá el equipo abordar la cuestión de qué tratamientos potenciales podrían impulsar la autofagia cuando ésta flaquee.

Nicoletta Lanese