Un nuevo descubrimiento podr铆a ayudar a acabar con las bacterias resistentes a los medicamentos

Un nuevo descubrimiento podr铆a ayudar a acabar con las bacterias resistentes a los medicamentos

Los cient铆ficos han encontrado una nueva forma de eliminar las bacterias resistentes a los antibi贸ticos. El nuevo enfoque desarma su mecanismo de defensa natural, haciendo que los antibi贸ticos existentes sean m谩s letales.

El estudio, realizado en platos de laboratorio y ratones, ofrece una estrategia prometedora para acabar con las llamadas superbacterias sin necesidad de fabricar nuevos antibi贸ticos.

"El equipo de investigaci贸n ha conseguido hacer m谩s potentes los antibi贸ticos que ya existen y que tienen un buen perfil de seguridad", explica el autor principal, Evgeny Nudler, profesor de bioqu铆mica de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York e investigador del Instituto M茅dico Howard Hughes.

En el nuevo estudio, publicado el jueves (10 de junio) en la revista Science, el equipo apunt贸 al Staphylococcus aureus y al Pseudomonas aeruginosa, dos bacterias que muestran una resistencia generalizada a m煤ltiples f谩rmacos y se encuentran entre las principales causas de infecciones hospitalarias. Estas bacterias dependen de una enzima llamada cistationina gamma-liasa (CSE) para contrarrestar los efectos t贸xicos de los antibi贸ticos bactericidas, f谩rmacos que matan a las bacterias en lugar de limitarse a frenar su crecimiento.

6 superbacterias a tener en cuenta

En concreto, la enzima produce sulfuro de hidr贸geno, un compuesto que protege a las bacterias del estr茅s oxidativo o de la acumulaci贸n de radicales libres. As铆 que el equipo examin贸 m谩s de 3 millones de peque帽as mol茅culas para encontrar sustancias qu铆micas que bloquearan la CSE sin interactuar con las c茅lulas de los mam铆feros, y encontr贸 tres fuertes candidatos.

En los platos de laboratorio, las nuevas mol茅culas hicieron que los antibi贸ticos bactericidas fueran de dos a quince veces m谩s potentes contra los microbios, dependiendo del antibi贸tico utilizado y de la cepa bacteriana a la que se dirigieran. Una de las peque帽as mol茅culas tambi茅n mejor贸 la supervivencia de los ratones tratados con antibi贸ticos que hab铆an sido infectados con S. aureus o P. aeruginosa.

Dado que el estudio se llev贸 a cabo en roedores en el laboratorio, "pasar a un sistema humano es, ya sabes, el siguiente gran paso", dijo Thien-Fah Mah, profesor y director del Programa de Posgrado de Microbiolog铆a de la Universidad de Ottawa que no particip贸 en la investigaci贸n. Y, como ocurre con cualquier nueva mol茅cula similar a un f谩rmaco, ser谩n necesarios m谩s estudios para determinar la dosis y la v铆a de administraci贸n m谩s seguras y eficaces para las personas, explic贸 Mah a Live Science.

Pero dado que la mayor铆a de las especies bacterianas utilizan esta t谩ctica de defensa, apuntar a la producci贸n de sulfuro de hidr贸geno podr铆a ser un "verdadero cambio de juego" en la lucha contra la resistencia a los antibi贸ticos, escribi贸 Mah en un comentario, tambi茅n publicado el 10 de junio en la revista Science.

Un largo camino hacia el descubrimiento

El camino hacia el estudio actual comenz贸 hace a帽os, cuando un informe de 2007 en la revista Cell introdujo la idea de que todos los antibi贸ticos bactericidas podr铆an desencadenar la muerte celular de la misma manera, dijo Mah. "En ese momento... se desvaneci贸 lo que todos pens谩bamos", porque cada clase de antibi贸tico bactericida se dirige a diferentes partes de la c茅lula bacteriana, por lo que es contrario a la intuici贸n pensar que funcionan de la misma manera para matar a los microbios, dijo.

Por ejemplo, algunos f谩rmacos bactericidas se dirigen a la pared externa de una c茅lula, mientras que otros interrumpen su f谩brica de construcci贸n de prote铆nas, el ribosoma. Pero el art铆culo de 2007 sugiere que, tras alcanzar sus objetivos primarios, todos estos f谩rmacos desencadenan un efecto secundario com煤n: Empujan a las bacterias a producir "especies reactivas de ox铆geno", tambi茅n conocidas como radicales libres, bolas de demolici贸n moleculares altamente reactivas que pueden da帽ar gravemente el ADN y las prote铆nas si no se desactivan r谩pidamente.

Tras este trabajo, Nudler y sus colegas descubrieron uno de los mecanismos de defensa naturales de las bacterias contra las especies reactivas del ox铆geno: el sulfuro de hidr贸geno. Seg煤n su informe, publicado en 2011 en la revista Science, el equipo analiz贸 los genomas de cientos de bacterias y descubri贸 que compart铆an genes comunes que codificaban enzimas productoras de sulfuro de hidr贸geno, siendo S. aureus y P. aeruginosa las que m谩s utilizaban CSE. Informaron de que el sulfuro de hidr贸geno potenciaba la producci贸n de enzimas antioxidantes en las bacterias, que transforman los radicales libres en mol茅culas no t贸xicas, al tiempo que suprim铆an la producci贸n de especies reactivas de ox铆geno.

Tambi茅n descubrieron que la supresi贸n o desactivaci贸n de las enzimas en las bacterias las hac铆a "altamente sensibles" a una amplia gama de antibi贸ticos. Estas bacterias sensibilizadas mor铆an por el estr茅s oxidativo causado por la acumulaci贸n de especies reactivas de ox铆geno. Llegados a este punto, el equipo quiso encontrar "inhibidores" que pudieran unirse y desactivar las enzimas bacterianas en una persona infectada.

12 im谩genes sorprendentes en medicina

"Si combinamos esos inhibidores con antibi贸ticos... podr铆amos hacer que esos antibi贸ticos fueran m谩s potentes", dijo Nudler a Live Science. Sin embargo, "fue muy dif铆cil encontrar esos inhibidores dirigidos a estas enzimas que fueran espec铆ficos para las bacterias", se帽al贸.

Las c茅lulas de los mam铆feros tambi茅n producen sulfuro de hidr贸geno, lo que significa que las c茅lulas humanas tambi茅n dependen de este compuesto; en los seres humanos, el sulfuro de hidr贸geno act煤a como una mol茅cula de se帽alizaci贸n e interact煤a con muchos tejidos, desde el cerebro hasta el m煤sculo liso. Tanto las c茅lulas humanas como las bacterianas utilizan el CSE para producir sulfuro de hidr贸geno, pero el CSE humano y el bacteriano tienen sabores ligeramente diferentes. El equipo quer铆a encontrar mol茅culas que mostraran una fuerte preferencia por la CSE bacteriana, tanto para garantizar que los productos qu铆micos fueran potentes contra las bacterias como para evitar cualquier efecto secundario no deseado en las c茅lulas de los mam铆feros.

Para ello, estudiaron exhaustivamente la estructura de las versiones humana, bacteriana y de otros tipos de CSE con el fin de encontrar una diana atractiva a la que pudieran agarrarse sus mol茅culas. Al final, encontraron un "buen bolsillo" en la CSE bacteriana en el que una peque帽a mol茅cula podr铆a introducirse y cambiar la actividad de la enzima, dijo Nudler.

"Lo que han hecho es que han identificado algo que es exclusivo de la enzima bacteriana y que no est谩 presente en la enzima humana... as铆 que es espec铆fico para las bacterias", dijo Mah. Una vez que encontraron una diana a la que apuntar, el equipo se puso a trabajar en la elaboraci贸n de sus armas. Hicieron una selecci贸n virtual de unos 3,2 millones de mol茅culas peque帽as disponibles en el mercado para determinar cu谩les encajar铆an en el bolsillo elegido. Tres destacaron como opciones prometedoras y pasaron a la siguiente ronda de experimentos.

Al frenar la producci贸n de sulfuro de hidr贸geno, los inhibidores no s贸lo potenciaron los efectos de los antibi贸ticos contra los bichos, sino que tambi茅n suprimieron un fen贸meno conocido como "tolerancia bacteriana".

A diferencia de la resistencia a los antibi贸ticos, en la que las bacterias evolucionan de forma que son menos susceptibles a los f谩rmacos, la tolerancia describe cuando las bacterias reducen su metabolismo ante el estr茅s y entran en un estado algo latente. En este estado, las c茅lulas dejan de multiplicarse y reducen su uso de energ铆a. Dado que muchos antibi贸ticos act煤an provocando un cortocircuito en las bacterias mientras se multiplican, la tolerancia mantiene a las bacterias vivas hasta que los antibi贸ticos desaparecen. Esto significa que algunas c茅lulas bacterianas pueden persistir incluso despu茅s de que una persona infectada haya completado un ciclo completo de antibi贸ticos, y si su sistema inmunitario no est谩 preparado para hacer frente a los restos, puede establecerse una infecci贸n cr贸nica, dijo Nudler.

Pero en sus experimentos, los autores descubrieron que los inhibidores imped铆an que muchas bacterias pasaran a este estado de protecci贸n. "Demostramos que el sulfuro de hidr贸geno tiene un gran impacto en la tolerancia", dijo Nudler. En la actualidad, "no hay ning煤n f谩rmaco que se dirija espec铆ficamente a este fen贸meno de tolerancia", a帽adi贸, lo que sugiere que 茅sta podr铆a ser una nueva v铆a de tratamiento.

Dicho esto, "desde un punto de vista mecanicista, todav铆a no est谩 del todo claro c贸mo la inhibici贸n del sulfuro de hidr贸geno conduce a los diversos efectos observados", afirm贸 el Dr. Dao Nguyen, profesor asociado del departamento de microbiolog铆a e inmunolog铆a de la Universidad McGill de Montreal, que no particip贸 en el estudio. Haci茅ndose eco de esta opini贸n, Nudler se帽al贸 que 茅l y sus colegas tienen previsto seguir investigando el papel del sulfuro de hidr贸geno en la tolerancia.

El equipo tambi茅n tiene que determinar si es necesario ajustar las mol茅culas para que sean 贸ptimamente eficaces para los seres humanos, no s贸lo para los ratones, y determinar la mejor v铆a de administraci贸n, dijo Nguyen. "Si los inhibidores pudieran convertirse en f谩rmacos seguros y eficaces, cabr铆a imaginar que se utilizar铆an en combinaci贸n con los antibi贸ticos existentes para tratar... infecciones cr贸nicas en las que los antibi贸ticos actuales no son muy eficaces", dijo.

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