Científicos descubren una nueva forma genética de ELA en niños

"La ELA es una enfermedad paralizante y a menudo fatal que generalmente afecta a personas de mediana edad. Descubrimos que una forma genética de la enfermedad también puede amenazar a los niños. Nuestros resultados muestran por primera vez que la ELA puede ser causada por cambios en la forma en que el cuerpo metaboliza los lípidos", dijo Carsten Bönnemann, MD, investigador principal del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares (NINDS) de los NIH y autor principal del estudio publicado en Nature Medicine. "Esperamos que estos resultados ayuden a los médicos a reconocer esta nueva forma de ELA y conduzcan al desarrollo de tratamientos que mejoren la vida de estos niños y adultos jóvenes. También esperamos que nuestros resultados puedan proporcionar nuevas pistas para comprender y tratar otras formas de la enfermedad."

El Dr. Bönnemann dirige un equipo de investigadores que utiliza técnicas genéticas avanzadas para resolver algunos de los trastornos neurológicos infantiles más misteriosos del mundo. En este estudio, el equipo descubrió que 11 de estos casos tenían ELA que estaba relacionada con variaciones en la secuencia de ADN de SPLTC1, un gen responsable de fabricar una clase diversa de grasas llamadas esfingolípidos.

11 niños diagnosticados con una nueva forma de ELA

Los científicos descubren una nueva parte del cuerpo

Además, el equipo trabajó con científicos en laboratorios dirigidos por Teresa M. Dunn, Ph.D., profesora y presidenta de la USU, y Thorsten Hornemann, Ph.D., de la Universidad de Zúrich en Suiza. Juntos, no solo encontraron pistas sobre cómo las variaciones en el gen SPLTC1 conducen a la ELA, sino que también desarrollaron una estrategia para contrarrestar estos problemas.

El estudio comenzó con Claudia Digregorio, una joven de la región de Apulia en Italia. Su caso había sido tan desconcertante que el Papa Francisco le dio una bendición en persona en el Vaticano antes de partir hacia los Estados Unidos para ser examinada por el equipo del Dr. Bönnemann en el Centro Clínico de los NIH.

Como muchos de los otros pacientes, Claudia necesitaba una silla de ruedas para moverse y un tubo de traqueotomía implantado quirúrgicamente para ayudarla a respirar. Los exámenes neurológicos realizados por el equipo revelaron que ella y los demás tenían muchas de las características de la ELA, incluidos músculos severamente debilitados o paralizados. Además, los músculos de algunos pacientes mostraron signos de atrofia cuando se examinaron bajo un microscopio o con escáneres no invasivos.

Sin embargo, esta forma de ALS parecía ser diferente. La mayoría de los pacientes son diagnosticados con ELA alrededor de los 50 a 60 años de edad. Luego, la enfermedad empeora tan rápidamente que los pacientes generalmente mueren dentro de los tres a cinco años posteriores al diagnóstico. Por el contrario, los síntomas iniciales, como caminar de puntillas y espasticidad, aparecieron en estos pacientes alrededor de los cuatro años de edad. Además, al final del estudio, los pacientes habían vivido entre cinco y 20 años más.

"Estos pacientes jóvenes tenían muchos de los problemas de las neuronas motoras superiores e inferiores que son indicativos de ELA", dijo Payam Mohassel, MD, becario de investigación clínica de los NIH y autor principal del estudio. "Lo que hizo que estos casos fueran únicos fue la edad temprana de inicio y la progresión más lenta de los síntomas. Esto nos hizo preguntarnos qué subyacía en esta forma distinta de ELA".

Las primeras pistas surgieron del análisis del ADN de los pacientes. Los investigadores utilizaron herramientas genéticas de próxima generación para leer los exomas de los pacientes, las secuencias de ADN que contienen las instrucciones para fabricar proteínas. Descubrieron que los pacientes tenían cambios notorios en la misma porción estrecha del gen SPLTC1. Cuatro de los pacientes heredaron estos cambios de uno de los padres. Mientras tanto, los otros seis casos parecían ser el resultado de lo que los científicos llaman mutaciones "de novo" en el gen. Estos tipos de mutaciones pueden ocurrir espontáneamente a medida que las células se multiplican rápidamente antes o poco después de la concepción.

También se sabe que las mutaciones en SPLTC1 causan un trastorno neurológico diferente llamado neuropatía sensorial y autonómica hereditaria tipo 1 (HSAN1). La proteína SPLTC1 es una subunidad de una enzima, llamada SPT, que cataliza la primera de varias reacciones necesarias para producir esfingolípidos. Las mutaciones de HSAN1 hacen que la enzima produzca versiones atípicas y dañinas de esfingolípidos.

Al principio, el equipo pensó que las mutaciones que causaban la ELA que descubrieron podrían producir problemas similares. Sin embargo, los análisis de sangre de los pacientes no mostraron signos de los esfingolípidos dañinos.

"En ese momento, sentimos que habíamos topado con un obstáculo. No podíamos entender completamente cómo las mutaciones observadas en los pacientes con ELA no mostraban las anormalidades esperadas de lo que se sabía sobre las mutaciones SPTLC1", dijo el Dr. Bönnemann. "Afortunadamente, el equipo del Dr. Dunn tuvo algunas ideas".

Durante décadas, el equipo del Dr. Dunn había estudiado el papel de los esfingolípidos en la salud y la enfermedad. Con la ayuda del equipo de Dunn, los investigadores volvieron a examinar muestras de sangre de pacientes con ELA y descubrieron que los niveles de esfingolípidos típicos eran anormalmente altos. Esto sugirió que las mutaciones de ALS mejoraron la actividad de SPT.

Se observaron resultados similares cuando los investigadores programaron neuronas cultivadas en placas de Petri para llevar las mutaciones que causan ALS en SPLTC1. Las neuronas portadoras de mutantes produjeron niveles más altos de esfingolípidos típicos que las células de control. Esta diferencia se acentuó cuando se alimentó a las neuronas con el aminoácido serina, un ingrediente clave en la reacción SPT.

Estudios anteriores han sugerido que la suplementación con serina puede ser un tratamiento eficaz para HSAN1. Con base en sus resultados, los autores de este estudio recomendaron evitar la suplementación con serina al tratar a los pacientes con ELA.

A continuación, el equipo del Dr. Dunn realizó una serie de experimentos que demostraron que las mutaciones que causan la ELA evitan que otra proteína llamada ORMDL inhiba la actividad de la SPT.

"Nuestros resultados sugieren que estos pacientes con ELA esencialmente viven sin un freno en la actividad de la SPT. La SPT está controlada por un circuito de retroalimentación. Cuando los niveles de esfingolípidos son altos, las proteínas ORMDL se unen a la SPT y la ralentizan. Las mutaciones que estos pacientes tienen esencialmente provocan un cortocircuito este circuito de retroalimentación", dijo el Dr. Dunn. "Pensamos que restaurar este freno podría ser una buena estrategia para tratar este tipo de ELA".

Para probar esta idea, el equipo de Bönnemann creó pequeñas hebras de ARN de interferencia diseñadas para desactivar los genes SPLTC1 mutantes que se encuentran en los pacientes. Los experimentos en las células de la piel de los pacientes mostraron que estas cadenas de ARN redujeron los niveles de actividad del gen SPLTC1 y restauraron los niveles de esfingosina a la normalidad.

"Estos resultados preliminares sugieren que podemos usar una estrategia de silenciamiento génico de precisión para tratar a pacientes con este tipo de ELA. Además, también estamos explorando otras formas de pisar el freno que ralentiza la actividad de SPT", dijo el Dr. Bonnemann. . "Nuestro objetivo final es traducir estas ideas en tratamientos efectivos para nuestros pacientes que actualmente no tienen opciones terapéuticas".